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Technische Berichte Des CISA-Netzwerks (Clinical Immunization Safety Assessment) CISA - Überwachung - Sicherheit Gewährleisten - Impfstoffsicherheit

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Technische Berichte

Überprüfung eines veröffentlichten Berichts über zerebrale Vaskulitis nach Impfung mit dem Human Papillomavirus (HPV) -Impfstoff

9. November 2012

Kürzlich gab es eine Diskussion über einen von der Bundesregierung gesponserten Impfsicherheits-Listenserver eines Berichts in der Literatur über zerebrale Vaskulitis nach Impfung mit dem Human Papillomavirus Vaccine (HPV) (Tomljenovic L, Shaw CA). Tod nach vierwertigem Human Papillomavirus (HPV) Impfung: Kausal oder Zufällige pharmazeutische Regulierungsangelegenheiten: Open Access 2012, S12: 001). Um Fragen zu den in diesem Manuskript gemeldeten Ergebnissen und Schlussfolgerungen zu beantworten, berief CDC eine CISA-Arbeitsgruppe (CDC-Clinical Immunization Safety Assessment) ein. An der Aufforderung nahmen Forscher des Vanderbilt Medical Center, der Johns Hopkins University, der Columbia University, des Duke Clinical Research Institute (Duke University), der CDC und der FDA teil. Die Teilnehmer verfügen über Fachkenntnisse in den Bereichen Impfstoffsicherheit, Infektionskrankheiten, klinische Medizin, Pathologie und Laborwissenschaft.

Im Manuskript von Tomljenovic stellen die Autoren zwei Fälle von jungen Frauen vor, die in vermuteter Verbindung mit dem Impfstoff gegen das humane Papillomavirus (HPV) gestorben sind. Der erste Fall war eine 19-jährige Frau, die 6 Monate nach Erhalt der dritten Dosis des vierwertigen Impfstoffs gegen das humane Papillomavirus (HPV4) im Schlaf starb. Die Autopsie ergab keine Auffälligkeiten. Der zweite Fall war ein 14-jähriges Mädchen, das zwei Wochen nach der ersten Dosis des HPV4-Impfstoffs Migräne, Schwäche und Verwirrung entwickelte. Sie erholte sich, wurde jedoch 15 Tage nach der 2. Dosis des HPV4-Impfstoffs bewusstlos gefunden, nachdem sie einen Herzstillstand erlitten hatte. Es wurde eine Autopsie durchgeführt, die eine hypoxisch-ischämische Enzephalopathie infolge eines Herzstillstands zeigte.

Die Autoren berichten über immunhistochemische (IHC) Ergebnisse an formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem Autopsie-Hirngewebe aus diesen beiden Fällen. Sie interpretieren die Ergebnisse als Nachweis einer autoimmunen zerebralen Vaskulitis mit HPV-16L1-Impfstoffpartikeln innerhalb des zerebralen Gefäßsystems. Basierend auf dieser Interpretation schließen die Autoren, dass diese Fälle eine durch HPV-16L1-Impfstoffpartikel induzierte zerebrale Vaskulitis darstellen. Sie legen ferner nahe, dass viele unerwünschte Ereignisse, die über das Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) gemeldet werden, tatsächlich auf eine zuvor nicht diagnostizierte zerebrale Vaskulitis zurückzuführen sind.

Bei der Überprüfung identifizierte die CDC-CISA-Arbeitsgruppe wissenschaftliche Bedenken in Bezug auf den Artikel, vor allem die Interpretation von histopathologischen und immunopathologischen Methoden. Diese Bedenken negieren die Schlussfolgerungen der Autoren und schränken jede Interpretation der in dem Papier gezeigten Ergebnisse erheblich ein. Nachfolgend beschreiben wir die wichtigsten Einschränkungen in dieser Veröffentlichung:

  1. Mangelnde Validität für die Diagnose von Vaskulitis: Die histologische Diagnose von Vaskulitis erfordert den Nachweis eines entzündlichen Infiltrats innerhalb der Gefäßwand, das mit destruktiven Veränderungen verbunden ist (Ref: Practical Neurology 2002, 2, 80-93). Diese Veränderungen wären bei Standard-Hämatoxylin- und Eosin (H & E) -Färbung sichtbar. Keines der abgebildeten H & E- oder immunhistochemischen Bilder zeigt ein entzündliches Infiltrat oder eine Gefäßschädigung. Der einzige dargestellte Befund ist das Vorhandensein von Blutungen, die häufig bei Autopsien auftreten. Daher gibt es in dieser Veröffentlichung nicht genügend Beweise, um die Diagnose einer Vaskulitis in den beiden tödlichen Fallberichten zu stützen.
  2. Fragwürdige immunhistochemische Methoden: Viele Details der immunhistochemischen Färbung werden nicht bereitgestellt, einschließlich der Charakterisierung der Antikörperklone, der Isotypen des Antikörpers und der spezifischen Details der Blockierungsverfahren. In der IHC-Methodik fehlten geeignete Negativkontrollen. Diese sollten eine negative Antikörperkontrolle (Weglassen des primären Antikörpers oder nicht immunen Serums) und die Verwendung negativer Gewebeproben umfassen. Die Spezifität der Primärantikörper in formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Geweben ist nicht nachgewiesen und kann nicht angenommen werden. Die Spezifität der von den Autoren verwendeten Färbemethoden wurde nicht nachgewiesen, und es gibt viele Beispiele für kreuzreaktive Immunfärbungsmethoden, die zu falsch positiven Tests führen. Eine klare Messung der Spezifität der im Artikel angegebenen IHC-Tests ist für die Interpretation der Ergebnisse von entscheidender Bedeutung.
  3. Fehlerhafte Interpretation immunhistochemischer Ergebnisse: Die Veröffentlichung beschreibt das Vorhandensein von HPV-16L1-Partikeln im Gehirngefäßsystem mit einigen HPV-16L1-Partikeln in den Blutgefäßwänden. Virale Partikel, einschließlich HPV-Partikel, sind so klein, dass sie nicht durch Lichtmikroskopie sichtbar gemacht werden können. Vielmehr wäre Elektronenmikroskopie (EM) erforderlich, um virale Partikel zu identifizieren. Die Autoren berichten nicht über Methoden oder Daten, die darauf hindeuten, dass an einer der Proben eine EM durchgeführt wurde. Die Autoren beschreiben nur Befunde aus der IHC-Färbung für die beiden Fall-Patienten-Autopsieproben. Für Kontrollproben sind keine IHC-Färbeergebnisse beschrieben. Ohne geeignete Kontrollen kann die klinische Bedeutung der Feststellung positiver IHC-Ergebnisse nicht bestimmt werden.
  4. Mangel an Informationen über mögliche alternative Todesursachen: Der Artikel enthält nicht genügend klinische Daten und Autopsiedaten, um mögliche alternative Todesursachen in jedem Fall zu bewerten.

Die Arbeitsgruppe überprüfte auch Informationen aus der VAERS-Datenbank (Vaccine Adverse Event Reporting System), verfügbaren medizinischen Unterlagen und der medizinischen Literatur. Ein einziger VAERS-Todesbericht über zerebrale Vaskulitis wurde bei einer 37-jährigen Frau mit Immunschwäche und mehreren medizinischen Problemen gefunden, die 45 Tage zuvor einen HPV4-Impfstoff erhalten hatte.

Eine Überprüfung der veröffentlichten medizinischen Literatur ergab einen einzigen Bericht. Extern von zwei Fällen von Vaskulitis nach HPV-Impfung; Beide waren jedoch mit Henoch-Schonlein Purpura assoziiert und hatten keine zerebrale Vaskulitis. Die von Slade et al. Berichtete Überprüfung der VAERS-Überwachungsdaten nach der Lizenzierung ergab keine relevanten Signale für eine HPV-Impfstoff-assoziierte Vaskulitis (Slade et al. External).

Bewertung: Nach eingehender Prüfung und Diskussion des Tomljenovic-Artikels identifizierte die CDC-CISA-Arbeitsgruppe erhebliche methodische Bedenken und fehlende Beweise, um die Schlussfolgerungen der Autoren zu stützen, dass die beiden Patienten eine Vaskulitis hatten, dass sich HPV4-Impfstoffpartikel im Gehirngewebe befanden oder Dieser HPV-Impfstoff war ursächlich mit dem Tod durch zerebrale Vaskulitis verbunden.

Haftungsausschluss: Die Informationen und Schlussfolgerungen in diesem Bericht sind die der Arbeitsgruppenteilnehmer, die sich mit diesem Thema befassen, und geben nicht unbedingt die offizielle Position der CDC wieder.

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